近期，山東大學聯合齊魯醫院在頂級期刊《Hepatology》上發文，他們發現補充NMN可以顯著提升自然殺傷（NK）細胞的活性，增強其抗腫瘤反應。NMN抗癌再添有利證據！

一、NK細胞——“全能型”免疫細胞

自然殺傷（NK）細胞是免疫系統中非常重要的一種細胞，主要負責殺傷老化細胞、癌細胞、受病毒感染等異常細胞。與常見的T、B淋巴細胞不同，它無需接受免疫系統的特殊指令，無需其他細胞的配合，單獨就能識別並清除異常細胞。NK細胞兼具免疫監視、免疫應答、免疫記憶這三大功能，因此有人稱它為“全能型”免疫細胞。
NK細胞的能量來源主要是葡萄糖，如果我們能增強其葡萄糖代謝，那麼NK細胞的活性會隨之增強，對於癌細胞的殺傷也會有所提升。眾所周知，NAD+在能量代謝中是種關鍵物質，因此，山東大學的研究人員猜測提高NAD+水準或能提高NK細胞的活性，從而增強抗腫瘤能力。

二、NK細胞與NAD+的關係

No.1 NK細胞啟動後NAD+代謝顯著增強
為了確認NAD+代謝與NK細胞之間的關係，研究人員首先對小鼠注射了細胞因數IL-15，誘發其炎症，從而啟動NK細胞，結果顯示有4個NAD+代謝相關基因和2個NAD+合成關鍵酶表達明顯上調，證明了NAD+代謝在NK細胞啟動中的重要性，啟動後的NK細胞其NAD+代謝顯著增加。

圖1：經過IL-15刺激，活化的NK細胞其NAD+明顯代謝增強

No.2 NAD+提升NK細胞的殺傷力
研究人員順藤摸瓜，進一步地探索了NAD+在NK細胞中所發揮的作用，首先，NAD+可以促進IFN- γ、TNF- α、穿孔素的產生，增強NK細胞的殺傷力，其次，NAD+還能刺激NK細胞的增殖和減少NK細胞的凋亡。總的來說，NAD+既能增強NK細胞的免疫殺傷功能，又能保護NK細胞。

圖2：NAD+促進NK細胞產生IFN- γ、TNF- α、CD107a、穿孔素的產生

No.3 NK細胞中NAD+的合成途徑
既然NAD+對NK細胞如此重要，補充NAD+或能提升NK細胞的抗癌活性。因此，我們必須搞清楚NAD+在NK細胞的合成途徑，這樣才能選擇合適的補充物質來提升NK細胞中的NAD+水準。
眾所周知，NAD+的合成途徑主要有三種：從頭合成、Preiss-Handler途徑和補救合成途徑。為了確定在NK細胞中究竟是哪一種合成途徑，研究人員首先對NK細胞進行16小時的饑餓處理，發現給予NMN能通過補救途徑有效提升NAD+含量。
為了進一步驗證這一結論，研究人員還加入了NAMPT的選擇性抑制劑FK866來驗證，NAMPT是NAD+補救途徑中的限速酶，抑制該酶活性，就能抑制NAD+補救合成的速率。正如我們所預料的，NAD+的水準出現了下降，這說明NK細胞中NAD+合成途徑的確是補救合成途徑。

圖3：加入NAMPT抑制劑後NK細胞的NAD+水準顯著下降

No.4 意外之喜！NAD+還能改善線粒體穩態
有趣的事情發生了，研究人員在使用NAMPT抑制劑FK866時，意外發現NK細胞中線粒體呼吸鏈相關基因的表達顯著下降，同時，細胞質中存在小的、破碎的的線粒體，進一步地分析發現線粒體的品質和膜電位都出現了下降，而補充NMN會讓這種情況有所好轉，這次意外發現說明NAD+在NK細胞中還有其他作用，能有效改善線粒體的穩態和細胞的能量代謝。
總的來說，研究人員發現NAD+對於NK細胞非常重要，是它發揮其功能和生存的基石，其合成途徑主要是補救合成，因此，補充NMN對NK細胞的NAD+水準的提升是有效的，可以增強其活性。

三、癌細胞為何能逃脫NK細胞的“追殺”?

No.1 腫瘤細胞對抗NK“追殺”的秘密武器
理論上來說，如果癌細胞開始增殖，NK細胞應該會被大量啟動，會“追殺”那些剛開始增殖的癌細胞，可為何癌症還是大搖大擺地增殖呢？難道NK細胞“睡著”了？科學家發現還真是這樣，魔高一尺，道高一丈，癌細胞為了不被消滅，也有它的“秘密武器”——腫瘤微環境。
腫瘤細胞可以通過自分泌和旁分泌，改變周圍的環境，創造出有利於自己生長和發展的環境，我們稱之為腫瘤微環境。先前的研究發現，腫瘤微環境在很大程度上削弱了NK細胞的抗腫瘤功能，包括殺死腫瘤和產生細胞因數。而這正是NAD+發揮作用的領域，研究人員推測可能是腫瘤微環境抑制NAD+的合成。
為了證明這點，研究人員採用了小鼠肝癌條件的培養基(HCM)來模擬腫瘤微環境，發現在這種環境下，NK細胞中NAD+水準和NAMPT的表達都顯著下降，證實了研究人員的猜測。

圖4：小鼠肝癌條件培養基(HCM)顯著降低了NAD+水準和NAMPT的表達

No.2 腫瘤微環境中真正的“罪魁禍首”
當然研究人員不滿足於此，必須要找出腫瘤微環境抑制NAD+合成的“罪魁禍首”，根據一些蛛絲馬跡，很快就確定了“罪魁禍首”——乳酸。為了進一步確定這一結論，研究人員用乳酸處理了NK細胞，NAMPT果然出現下調，而普通的酸化並未出現這種情況(排除了PH的影響),表明腫瘤微環境中較高的乳酸環境使得NK細胞的NAD+代謝受到抑制，降低了NK細胞的活性，從而削弱了殺傷腫瘤細胞的能力。

四、補充NMN能否抗癌？

前面已經證明了提升NAD+水準能增強NK細胞活性，從而有效提升抗腫瘤活性。而NK細胞中NAD+合成為補救合成途徑，因此補充NMN很可能是可以抗癌的。
研究人員為了驗證這一猜測，進行了多項實驗，結果顯示補充NMN的小鼠其肝癌細胞得到顯著抑制，小鼠存活率明顯升高，腫瘤微環境對NK細胞活性的抑制明顯減弱，這些發現突出了NMN治療NK細胞抗腫瘤免疫的治療潛力。

五、總結

這項研究的乾貨比較多，對於很多關鍵性結論都是通過多次實驗來驗證的，發在頂級期刊不是沒有道理的。我們來梳理一下，
首先，研究人員弄清楚了NAD+與NK細胞之間的關係，打通了NAD+→NK細胞這一環節，尤其是弄清楚了NAD+的合成途徑是補救合成途徑這一點，這意味著補充NMN能提升NK細胞的NAD+水準。
其次，弄清楚了腫瘤細胞抑制NK細胞的殺傷能力的原因是抑制了NAD+的合成代謝，打通了NAD+→NK細胞→腫瘤細胞這整個過程,證明了補充NAD+是可以具有抗腫瘤活性的。兩個結論相結合，可以得出補充NMN很可能具有抗癌的潛力，並且用大量實驗去驗證了這一猜測。
但這項研究也有一定的局限性，首先，它的癌症研究對象是肝癌細胞，對於其他類型的癌細胞並未研究，其次，實驗基本為動物實驗和體外實驗，補充NMN在人體上的抗腫瘤活性需要進一步地驗證。
這項研究對NMN算是個好消息，說明NMN具有抗癌的潛力，為NMN抗癌這一觀點提供了更為充足和有利的證據，但對於NMN是促癌還是抗癌這一問題還應該保持謹慎的態度，我們仍需更多的研究及臨床試驗來驗證。因此，癌症患者建議還是別服用NMN，正常人服用NMN是完全沒問題的。

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